一、潔凈級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)
無(wú)菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個(gè)級(jí)別:
*:高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.36-0.54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。
B級(jí):指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級(jí)和D級(jí):指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
二、潔凈級(jí)別的認(rèn)證
潔凈區(qū)級(jí)別認(rèn)證應(yīng)符合以下原則:
1.潔凈級(jí)別的認(rèn)證包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.認(rèn)證前預(yù)測(cè)試工作一般包括:空氣流量或流速測(cè)試、空氣壓力測(cè)試、圍護(hù)結(jié)構(gòu)泄露測(cè)試、過(guò)濾器泄露測(cè)試。
3.采樣點(diǎn)數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根(四舍五入為整數(shù))。
4.各個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量按照:每個(gè)采樣點(diǎn)小到采樣量=20/Cn·m×100(其中Cn·m為相關(guān)等級(jí)規(guī)定的大被考慮之等級(jí)限值)。除此之外還應(yīng)滿(mǎn)足每個(gè)采樣點(diǎn)小到采樣量為2L,采樣時(shí)間大于等于1min。
5.當(dāng)該區(qū)域只要求一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí),則該點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行3次及以上采樣。
6.為確認(rèn)*潔凈區(qū)的級(jí)別,每個(gè)采樣點(diǎn)得采樣量不得少于1m3。
7.在確認(rèn)級(jí)別時(shí),應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中,應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
8.動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行,證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。
三、潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)
潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)是為了持續(xù)證明該潔凈級(jí)別的房間或區(qū)域沒(méi)有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級(jí)別監(jiān)測(cè)應(yīng)符合以下原則:
1.監(jiān)測(cè)布點(diǎn)應(yīng)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
2.日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。
3.*潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量,應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí),由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
4.在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)??筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰*潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。
5.在*潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
6.生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15~20分鐘(指導(dǎo)值)自?xún)艉螅瑵崈魠^(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
7.應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)(需要時(shí))進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定,但自?xún)魰r(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定。
8.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不佳影響。
9.懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。
10.選擇潔凈區(qū)零衛(wèi)生死角易清潔嵌入式攝像頭對(duì)潔凈區(qū)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管的管理模式成為必然選擇。
四、微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)
應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不佳影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
1.表中各數(shù)值均為平均值。
2.單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí),同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。
3.連續(xù)監(jiān)測(cè)的浮游菌采樣點(diǎn)應(yīng)靠近關(guān)鍵點(diǎn)或風(fēng)險(xiǎn)較大的地方(在1英尺之內(nèi)),但不能直接在關(guān)鍵點(diǎn)上方。
4.對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè),應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外,可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
五.小結(jié)
1.潔凈級(jí)別的認(rèn)證與監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)不同,采樣點(diǎn)不同、采樣量也不同。
2.監(jiān)測(cè)點(diǎn)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果選點(diǎn)
3.關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)(A/B級(jí)區(qū))
4.支持區(qū)域進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)(C/D級(jí)區(qū))
5.微生物和懸浮顆粒都要求動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)
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